2026年4月17日 研究日志¶
今日主题：总结蛋白质组学相关综述Systematic Review of Proteomics in Age-Related Macular Degeneration and Pathway Analysis of Significant Protein Changes
1. 研究背景与目的¶
就像无数相关论文说的那样，年龄相关性黄斑变性（AMD）是发达国家致盲主因，但其分子机制仍未完全阐明。
蛋白质组学作为“功能层面”的分子读出，可以帮助解释：
- 遗传风险如何转化为功能改变
- 哪些蛋白在疾病过程中被激活或抑制
- 哪些通路可能成为治疗靶点
本综述系统整合了 2012–2022 年间 22 项 AMD 蛋白质组学研究，覆盖：
- 血浆
- 房水
- 玻璃体
- 尿液
- RPE/脉络膜组织
- 泪膜
并对 fold change ≥ 2 的蛋白进行功能富集与 PPI 网络分析。
2. 方法概述¶
- 检索 9 个数据库，最终纳入 22 项研究、6932 名受试者。
- 包含 MS 与 aptamer（SOMAscan）两类无偏蛋白质组学。
- 按样本类型与 AMD 类型（干性、GA、湿性）分别整理差异蛋白。
- 对 |FC| ≥ 2 的蛋白进行：
- STRING PPI 网络
- GO 生物过程 / 分子功能
- KEGG 通路富集
由于研究异质性极高，无法进行 meta-analysis。
3. 关键结果：AMD 中反复出现的蛋白与通路¶
3.1 干性 AMD（early/intermediate + GA）¶
（1）最常见的蛋白家族¶
跨房水、血浆、玻璃体、尿液等多种样本，干性 AMD 中最稳定出现的蛋白包括：
Apolipoproteins（脂蛋白家族）
- APOA1、APOA4、APOD
- 指向 脂质代谢失衡 是干性 AMD 的核心机制之一。
Serpin 家族（丝氨酸蛋白酶抑制剂）
- SERPINA1、SERPINA4、SERPINA7
- 关联 炎症调控、蛋白酶活性调节、组织稳态。
TIMP 蛋白（基质金属蛋白酶抑制剂）
- TIMP1、TIMP3
- 指向 基质重塑（ECM remodeling） 的重要性。
这些蛋白在 Table 8 中被列为“干性 AMD 最常见蛋白” 。
（2）功能富集：干性 AMD 的核心通路¶
GO/KEGG 富集显示干性 AMD 的关键通路集中在：
- 蛋白酶调控（peptidase regulation）
- 蛋白水解抑制（negative regulation of proteolysis）
- 脂质代谢与脂蛋白重塑（lipid metabolism）
- 细胞黏附（cell adhesion molecules）
这些结果与干性 AMD 的病理特征高度一致：
脂质沉积（drusen）+ ECM 改变 + 炎症微环境变化。
3.2 湿性 AMD（nvAMD）¶
（1）最常见的蛋白家族¶
湿性 AMD 中反复出现的蛋白包括：
- Apolipoproteins（APOA1、APOA4、APOH）
- Complement 系统蛋白
- C3、C1RL、CFHR5、MASP2、CFI
- Clusterin（CLU）
- 兼具 chaperone 与 complement 调节功能
- Lipocalin / Retinol-binding proteins（LCN1, RBP4）
这些蛋白在 Table 8 中被列为“湿性 AMD 最常见蛋白” 。
（2）功能富集：湿性 AMD 的核心通路¶
湿性 AMD 的富集通路与干性明显不同：
- 补体与凝血级联（complement & coagulation cascades）
- 血管生成相关通路（VEGF signaling, angiogenesis）
- 糖酵解/糖异生（glycolysis/gluconeogenesis）
- 蛋白酶调控（endopeptidase inhibitor activity）
特别是补体通路，在湿性 AMD 中显著更强，这与补体抑制剂临床试验中“增加渗出”的现象一致。
3.3 跨研究一致的“AMD 核心模块”¶
尽管研究异质性极高，但综述指出有三个“反复出现的核心模块”：
① 脂质代谢模块（Lipid metabolism）¶
- APOA1、APOA4、APOD、APOE
- 反映 胆固醇运输、脂滴积累、drusen 形成 的中心作用。
② 蛋白酶调控模块（Protease regulation）¶
- SERPINAs、TIMPs
- 指向 ECM 重塑、炎症调节、组织稳态。
③ 补体系统模块（Complement system）¶
- C3、CFHR1、CFHR5、MASP1/2
- 与 GWAS 中 CFH/CFHR 区域的遗传风险高度吻合。
这三个模块几乎贯穿所有 AMD 类型，是未来治疗靶点的重点方向。
4. 研究局限¶
当前 AMD 蛋白质组学的主要问题：
- 样本量普遍偏小（仅 1 项研究有 Bonferroni 能力）
- 研究设计异质性大
- 干性 AMD 的眼部样本极度缺乏
- 验证蛋白存在“选择偏倚”
- MS 检测覆盖率低（<5% 全蛋白组）
- Aptamer 虽覆盖广，但不定量、无法检测 PTM
5. 总结：AMD 蛋白质组学的三大关键结论¶
① 脂质代谢失衡是 AMD 的上游驱动因素¶
Apolipoproteins 在几乎所有样本中反复出现，提示 胆固醇运输与脂质沉积 是 AMD 的核心机制。
② 蛋白酶调控与 ECM 重塑贯穿干性 AMD¶
SERPINAs 与 TIMPs 的一致上调说明 基质重塑与炎症调节 是干性 AMD 的关键病理过程。
③ 补体系统在湿性 AMD 中尤为突出¶
C3、CFHR5、MASP1/2 等补体蛋白在湿性 AMD 中显著富集，与临床观察高度一致。
6. 点评¶
这篇综述内容量大，把分散在不同样本、不同技术中的蛋白质组学结果整合成了三个稳定的病理模块：脂质代谢、蛋白酶调控、补体系统。这为后续的多组学整合提供了明确的方向。后续可能还需要经常回看这篇综述，评价为高价值。
Reference¶
Sideri, O., Correa, V., Ziakas, N., Tsinopoulos, I., Miller, J. W., & Vavvas, D. G. (2025). Systematic Review of Proteomics in Age-Related Macular Degeneration and Pathway Analysis of Significant Protein Changes. In Ophthalmology Science (Vol. 5, Issue 5). Elsevier Inc. https://doi.org/10.1016/j.xops.2025.100793
Note：Table8¶
Table 8. Most Frequently Encountered Proteins (All Biofluids)¶
| AMD Type | Pathway | Protein Superfamily | Proteins |
|---|---|---|---|
| Dry AMD | Lipid metabolism and transport | Apolipoproteins | APOA1, APOA4, APOD |
| Protease regulation | Serpin protease inhibitors | SERPINA1, SERPINA4, SERPINA7, SERPINA10 | |
| Protease inhibitor | TIMPs | TIMP1, TIMP3* | |
| nvAMD | Lipoprotein metabolism and transport | Apolipoproteins | APOA1, APOA4, APOH |
| Complement cascade | Complement system | C3, C1RL, CFHR5, MASP2, CFI* | |
| Apoptosis | Chaperones | Clusterin | |
| Retinol transport, proteolysis | Lipocalin / Retinol-binding proteins | RBP, RBP3, RBP4, LCN1 |
* Proteins included in the final validated proteomics presented by the authors.
今天没有代码，毕竟我不是啥正经程序员，我是做生信的啊（笑），好了，周末要来啦，各位，下周一见咯